На третью экспедицию король выдал деньги крайне неохотно, потому что так и не были найдены торговые города, да и доход от колоний ждали немедленно, чего Колумб сделать не мог.
Третья экспедиция состоялась в 1498-1500 годах. За колониями следили братья Колумба, но они постепенно начали приходить в упадок. Тучи начали постепенно сгущаться над мореплавателем. Во время третьей экспедиции были исследованы земли вблизи дельты реки Ориноко. Но торговые караваны так и не были найдены, двое его братьев и сам мореплаватель попали в немилость, его братья были в кандалах привезены на родину, все их деньги были конфискованы.
После возращения Колумба в Испанию король вернул ему все титулы, все имущество, однако с новой экспедицией пришлось повременить.
Спустя два года было дано разрешение на новую экспедицию, в 1502-1504 годах, под руководством мореплавателя, был открыт остров Мартиника, был исследован центр американского континента. То, что это не Индия, Колумбу так и не было суждено узнать, он все еще был уверен в том, что перед ним Индия, и все его жители – индейцы, которые так и были названы.
21 мая 1506 года Христофор Колумб скончался в г. Вальядолид.