Во время первой морской компании Алонсо Охеды Америго Веспуччи был штурманом, два корабля он снарядил на свои средства, в 1499 году летом корабли достигли северной оконечности нынешней Южной Америки. Там он разделился с Алонсо Охедой, поплыв на север, открыл дельту Амазонки (2 июля), продвинулся вглубь на лодках на 100 км, после этого он исследовал и картографировал более 1200 км побережья южного материка, обнаружил Гвианское течение. В августе он уже догнал Алонсос Охеду, и они вместе продолжили плавание. Плавая вместе, два мореплавателя внесли на карту еще 1600 км материка, исследовав полуострова Гуахира и Парагуана, два залива – Венесуэльский и Тристе, лагуну Маракайбо, острова. Осенью Америго Веспуччи снова отделился от экспедиции с тем, чтобы исследовать еще 300 км побережья Нового Света, после этого корабли направились домой, достигнув родных берегов в июне 1500 года.
За это время Америго набрался опыта и решил повторить экспедицию, чтобы выгодно инвестировать деньги на новую экспедицию, или отправится в плавание с другими предеприимчивыми людьми.
Планы у мореплавателя были далеко идущие, и к следующей экспедиции он готовился основательно.